Psychedelics: The pathway to implementation in the European healthcare systems
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2025.11.007
Partiamo da una premessa scomoda: anche se la FDA approva psilocibina, LSD o MDMA nei prossimi anni, questo non significa automaticamente che questi farmaci saranno disponibili per i pazienti europei. Anzi, c'è una buona probabilità che non lo siano affatto, o che lo diventino con anni di ritardo rispetto agli Stati Uniti.
Il motivo? Le aziende farmaceutiche stanno progettando i loro trial clinici per superare l'FDA, non per convincere le agenzie europee di Health Technology Assessment (HTA). E la differenza tra queste due cose è enorme.
Approvazione vs. accesso reale: due mondi diversi
Quando un farmaco viene approvato dall'EMA (l'agenzia regolatoria europea, equivalente alla FDA), questo certifica che è sicuro ed efficace. Ma in Europa, l'approvazione è solo il primo passo. Il secondo – e il più difficile – è passare l'HTA.
Le agenzie HTA (come NICE in UK, IQWiG in Germania, HAS in Francia) decidono se quel farmaco ha un valore aggiunto rispetto ai trattamenti già disponibili, e quindi se vale la pena rimborsarlo nel sistema sanitario pubblico. Senza rimborso, il farmaco può essere tecnicamente approvato ma de facto inaccessibile, perché nessuno lo prescrive e nessuno lo compra.
Ed è qui che gli psichedelici hanno un problema strutturale.
Il caso esketamina: un manuale di istruzioni ignorato
L'esketamina nasale (Spravato) è stata approvata sia dalla FDA che dall'EMA nel 2019 per la depressione resistente al trattamento (TRD). Ma quando è arrivata davanti alle agenzie HTA europee, è stata bocciata praticamente ovunque.
NICE (UK): "Non raccomandata per l'uso nel sistema sanitario nazionale."
IQWiG (Germania): "Nessun beneficio aggiuntivo dimostrato."
HAS (Francia): "Nessun valore clinico aggiunto alla strategia terapeutica."
Il motivo? Tutti gli studi sottomessi erano contro placebo, e le agenzie HTA europee volevano vedere un confronto con un comparatore attivo – cioè con i trattamenti standard già usati in clinica (ad esempio, quetiapina o litio come strategie di augmentation). Senza quel confronto, non c'era modo di dire se esketamina fosse meglio, uguale o peggiore delle opzioni esistenti.
Solo nel 2023, dopo che l'azienda ha condotto lo studio ESCAPE-TRD – un trial testa a testa tra esketamina e quetiapina, con follow-up di 32 settimane – la Germania ha cambiato posizione e ha certificato un "beneficio considerevole". È il primo farmaco psichiatrico nella storia tedesca a ricevere questa valutazione.
La lezione è chiara: senza studi contro comparatori attivi, in Europa non passi.
Gli psichedelici stanno facendo lo stesso errore
Nessuna azienda sta pianificando uno studio contro un comparatore attivo.
Questo significa che, anche se questi farmaci vengono approvati dall'EMA, le agenzie HTA europee si troveranno nella stessa situazione dell'esketamina nel 2019: dati promettenti contro placebo, ma nessuna prova che funzionino meglio (o almeno quanto) i trattamenti già disponibili.
E senza quella prova, niente rimborso. Senza rimborso, niente mercato europeo.
Perché le aziende ignorano l'Europa?
La risposta è economica, brutalmente semplice.
Nel 2024, il mercato farmaceutico statunitense rappresentava il 53,2% del mercato globale. I cinque maggiori mercati europei messi insieme (Germania, Francia, Italia, UK, Spagna) arrivano appena al 16%.
Progettare trial per soddisfare le richieste dell'HTA europea costa tempo, soldi e risorse. E per un'azienda farmaceutica ha molto più senso concentrarsi sul mercato USA, dove:
- Non esiste un'agenzia HTA nazionale che blocca l'accesso
- Bastano due trial contro placebo per l'approvazione FDA
- I prezzi dei farmaci sono molto più alti
In pratica: negli Stati Uniti, se superi l'FDA, hai il mercato. In Europa, se superi l'EMA, devi ancora convincere NICE, IQWiG, HAS e tutti gli altri, uno per uno, con standard più stringenti.
Risultato? Le aziende disegnano i loro programmi clinici per il mercato americano, e l'Europa diventa un ripensamento.
La prospettiva italiana: doppiamente esclusi
Se il quadro europeo è già complicato, quello italiano lo è ancora di più.
L'Italia non ha una propria agenzia HTA nazionale con il peso di NICE o IQWiG. Le decisioni di rimborso passano attraverso l'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), che si basa sia sulle valutazioni EMA che su negoziazioni dirette con le aziende per definire prezzi e condizioni di rimborsabilità.
Nella pratica, questo significa che anche quando un farmaco viene approvato dall'EMA e ottiene il rimborso in Germania o UK, può metterci molto tempo ad arrivare in Italia – se ci arriva. O arriva con limitazioni così stringenti da renderlo praticamente inaccessibile.
Prendiamo l'esketamina: la maggior parte degli psichiatri italiani non ha mai prescritto esketamina, non perché non sia utile, ma perché il sistema di accesso è troppo macchinoso.
Il rischio concreto è che la psilocibina o l'LSD, anche se approvati dall'EMA, restino in una sorta di limbo burocratico italiano. Tecnicamente legali, praticamente irraggiungibili.
Il problema della psicoterapia (o della sua assenza)
C'è un altro elefante nella stanza: gli psichedelici vengono testati come farmaci, non come terapie psichedeliche assistite da psicoterapia.
Questo segue la logica regolatoria per cui "le agenzie regolano i farmaci, non la pratica della medicina". Ma ha due conseguenze:
- Per le aziende, isolare l'effetto del farmaco dalla psicoterapia permette di chiedere prezzi più alti (perché il valore è tutto nella molecola, non nel contesto terapeutico).
- Per le agenzie HTA, questa separazione è artificiale. Le linee guida cliniche europee per la depressione raccomandano sempre la combinazione di farmacoterapia e psicoterapia, soprattutto nei casi resistenti al trattamento. Le HTA valutano il trattamento nel suo insieme, non la molecola isolata.
Quando le agenzie tedesche hanno valutato esketamina, hanno dato per scontato che entrambi i gruppi dello studio (esketamina e quetiapina) ricevessero anche psicoterapia, perché è così che funziona la pratica clinica reale.
Se gli psichedelici vengono presentati come "farmaci stand-alone", ma poi nella pratica richiedono comunque preparazione, accompagnamento terapeutico e integrazione post-esperienza, le agenzie HTA chiederanno: quanto di questo effetto è la sostanza, quanto è il contesto, e come si calcola il rapporto costo-efficacia di un intervento così complesso?
Domande legittime. Ma senza studi disegnati per rispondere, restano aperte.
Psicoterapia assistita vs. farmaco assistito da psicoterapia: non è solo semantica
C'è una tensione irrisolta al centro di tutto questo dibattito, e riguarda una domanda apparentemente banale: gli psichedelici sono farmaci che richiedono supporto psicoterapeutico, oppure sono interventi psicoterapeutici potenziati farmacologicamente?
Non è solo una questione filosofica. È una questione che determina:
- Chi paga cosa: se è un farmaco con supporto, il sistema sanitario rimborsa la molecola e il "supporto" è un costo accessorio. Se è una terapia integrata, bisogna trovare un modello di rimborso che includa tutto il percorso (preparazione, somministrazione, integrazione).
- Chi può somministrare: se è un farmaco, lo prescrive lo psichiatra e lo somministra il personale sanitario. Se è una terapia psichedelica, chi fa cosa? Serve una certificazione specifica? Che ruolo hanno gli psicologi?
- Come si misura l'efficacia: se separi artificialmente l'effetto del farmaco da quello della psicoterapia, puoi brevettare la molecola e venderla a prezzo pieno. Ma stai misurando davvero quello che succede nella pratica clinica?
Le aziende farmaceutiche, comprensibilmente, vogliono isolare l'effetto della sostanza. Ma le HTA valutano il trattamento reale, quello che viene effettivamente erogato ai pazienti. E nella depressione resistente, le linee guida europee raccomandano sempre la combinazione farmaco + psicoterapia.
Questo crea un paradosso: le aziende testano la molecola "da sola" (con supporto minimo) per massimizzare il valore brevettuale, ma poi nella pratica clinica il trattamento includerà necessariamente psicoterapia, perché è così che funziona la cura della depressione grave.
Le HTA lo sanno. E chiederanno: se la psicoterapia è parte integrante, quanto costa? Chi la eroga? Come si forma il personale? Quanto pesa sul sistema sanitario?
Domande legittime. Ma senza un modello chiaro, si crea incertezza. E l'incertezza rallenta l'accesso.
Cosa servirebbe davvero?
Per rendere gli psichedelici accessibili in Europa, servirebbero:
- Almeno uno studio contro un comparatore attivo
- Follow-up a lungo termine
- Una definizione chiara del ruolo della psicoterapia nel protocollo, con relativi costi e modelli di rimborso
- Dati di costo-efficacia che dimostrino che il trattamento, nel suo insieme, rappresenta un uso efficiente delle risorse sanitarie
Nessuna di queste cose è attualmente nei piani delle aziende che stanno portando avanti i trial di fase 3, se non forse i follow up a lungo termine nel caso di studi di fase 3b.
Uno spiraglio: modelli alternativi di accesso
Non tutto è perduto. Ci sono alcuni segnali interessanti:
- Repubblica Ceca: tradizione di ricerca psichedelica, dialogo costruttivo tra scienza e regolatori, riforme in corso nella politica di salute mentale
- Germania: programma di uso compassionevole per la psilocibina nella depressione resistente, che fornisce dati real-world e guida potenzialmente altri stati membri
- Australia: nel 2023 la TGA ha autorizzato l'uso medico di psilocibina e MDMA (Schedule 8)
- Canada: Special Access Programme attivo dal 2022 per accesso controllato
Questi modelli non sostituiscono l'approvazione formale e il rimborso pubblico, ma aprono percorsi paralleli per l'accesso precoce e la generazione di dati real-world.
Una riflessione personale: il costo dell'ottimizzazione americana
Seguo da anni le dinamiche aziendali del settore psichedelico, e c'è una cosa che continua a colpirmi: la totale asimmetria tra retorica e strategia.
Nelle conferenze, nei comunicati stampa, nei pitch agli investitori, le aziende parlano di "rivoluzione della salute mentale", di "crisi globale", di "accesso per tutti". Ma poi, quando si tratta di disegnare i trial clinici – le decisioni che contano davvero – ottimizzano esclusivamente per il mercato americano.
Non è cinismo. È capitalismo. Le aziende farmaceutiche hanno azionisti, devono generare profitti, e ha perfettamente senso concentrarsi sul mercato che vale dieci volte gli altri messi insieme.
Ma chiamiamo le cose col loro nome: non è una "rivoluzione globale della salute mentale". È un'innovazione farmaceutica per il mercato USA, con possibili ricadute altrove se e quando sarà economicamente conveniente.
L'Europa – e l'Italia in particolare – non è una priorità. Non lo è mai stata per nessuna biotech psichedelica. Lo dimostrano i dati: nessun trial di fase 3 contro comparatore attivo, nessuna strategia per le HTA europee, nessun dialogo strutturato con AIFA o con le agenzie regolatorie continentali.
E allora la domanda è: chi colma questo vuoto?
Forse le istituzioni pubbliche europee, che potrebbero finanziare trial indipendenti disegnati per rispondere alle esigenze delle HTA. Forse modelli di uso compassionevole, come quello tedesco per la psilocibina, che generano dati real-world senza passare dalle logiche di mercato. Forse partnership pubblico-privato che bilancino profitto e accesso.
Oppure, molto più probabilmente, continueremo a guardare gli USA approvare farmaci che noi vedremo solo anni dopo, se mai li vedremo, mentre continuiamo a raccontarci che "la rivoluzione psichedelica è globale".
Non lo è. E forse è ora di smetterla di fingere.
Conclusione: la strada c'è, ma nessuno la sta percorrendo
Questo articolo non dice che gli psichedelici non funzionano, o che non dovrebbero essere disponibili in Europa. Dice che, nelle condizioni attuali, probabilmente non lo saranno, almeno non nei prossimi anni, e non per motivi scientifici ma per motivi economici e strategici.
Le aziende stanno ottimizzando per il mercato americano. L'Europa ha standard più alti e un mercato meno attraente. Il risultato prevedibile è che i pazienti europei aspetteranno molto più a lungo – se mai arriverà quel giorno – per accedere a queste terapie.
La via d'uscita esiste: progettare trial che rispondano anche alle esigenze europee, includere comparatori attivi, definire il ruolo della psicoterapia, costruire modelli economici sostenibili. Ma richiede investimenti, visione strategica e partnership pubblico-privato che al momento non si vedono.
Nel frattempo, il divario transatlantico continua ad ampliarsi. E gli psichedelici, per quanto "rivoluzionari" sulla carta, rischiano di restare intrappolati in un sistema che premia chi fa i trial giusti per il mercato giusto, non chi ha i dati clinici migliori.
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